Insulin

Insulin (frå latin insula, 'øy') er eit polypeptid-hormon som vert laga av cellegrupper kalla dei langerhanske øyane i bukspyttkjertelen og vert utskilt til blodet avhengig av matinntak og blodsukkernivå. Insulin står sentralt i kroppen sin sukker-/karbohydrat-/glukose-metabolisme, og underskot på insulin fører til diabetes mellitus, såkalla sukkersjuke. For lite insulin ved diabetes gir høgt blodsukker – hyperglykemi – og for mykje insulin ved diabetesbehandling kan gi lågt blodsukker – hypoglykemi, såkalla føling. Insulin fungerer også som eit anabolt (vevsbyggjande) hormon i feitt- og protein-stoffskiftet. Mangel på insulin kan difor føra til tap av muskel- og feittvev, og vekttap er eit vanleg symptom på diabetes mellitus.

Humant insulin har den empiriske formelen C₂₅₄H₃₇₇N₆₅O₇₅S₆. Det består av 51 aminosyrer og er eit av dei minste proteina som er kjent; kortare protein vert vanlegvis kalla polypeptid. Storfeinsulin som først vart nytta i diabetesbehandling skil seg frå humant insulin berre i to aminosyrer, og svineinsulin som vart nytta fram til slutten på 1980-talet er ulikt i ei einskilt aminosyre. Fiskeinsulin er også tilstrekkeleg likt humant insulin til å vera effektivt hos menneske. Styrken av verknaden på karbohydratmetabolismen varierer eindel blant dei ulike typane insulin.

Insulin vert brukt i behandlinga av visse typar diabetes mellitus. Pasientar med type 1 diabetes er avhengige av å få tilført insulin ved injeksjonar fleire gonger dagleg på grunn av total mangel på eigenprodusert insulin. Pasientar med type 2 diabetes har enten for liten insulinproduksjon eller dei har ulike grader av insulinresistens, og i ein del tilfelle vert insulin brukt i behandlinga av desse når anna medisinering og diett ikkje er nok til å regulera blodsukkeret. Bruken av insulin i behandlinga av type 2 diabetes har auka i dei seinare åra, ikkje minst fordi gjennomsnittleg debutalder for denne sjukdommen vert stadig lægre.

Oppdaging og karakterisering

Insulinkrystallar

I 1869 studerte den tyske medisinstudenten Paul Langerhans strukturen av bukspyttkjertelen (pancreas) gjennom eit nytt mikroskop då han la merke til nokre tidlegare uidentifiserte celler spreidde rundt i kjertelvevet. Funksjonen til desse små celleklumpane, seinare kjende som dei «Langerhanske øyane», var ukjend, men Edouard Laguesse meinte at dei skilde ut eit sekret som var med å regulera fordøyinga.

I 1889 fjerna den tyske lækjaren Oscar Minkowski bukspyttkjertelen frå ein frisk hund for å undersøkja denne mogelege innverknaden på fordøyinga. Fleire dagar etter at hunden sin bukspyttkjertel var fjerna, oppdaga Bernardo Houssay, Minkowski sin dyrepassar, ein flugesverm som livnærte seg på hunden sin urin. Ved nærare gransking fann dei ut at hunden skilde ut sukker i urinen, og viste for første gong samanhengen mellom bukspyttkjertelen og diabetes mellitus. I 1901 vart eit nytt viktig steg teke av Eugene Opie då han klårt kunne slå fast at «Diabetes mellitus... er valda av øydelegging av dei Langerhanske øyane og viser seg berre når desse er heilt eller delvis øydelagde.» Før dette var samanhengen mellom bukspyttkjertelen og diabetes tydeleg, men ikkje dei konkrete eigenskapane til øyane.

I løpet av dei neste to tiåra vart det gjort fleire freistnader på å isolera sekretet frå øyane som eit mogeleg medikament for behandling av diabetes mellitus. I 1906 greide Georg Ludwig Zuelzer delvis å behandla hundar med bukspyttkjertelekstrakt, men fekk dessverre ikkje fullført arbeidet sitt. Mellom 1911 og 1912 eksperimenterte E.L. Scott ved University of Chicago med vandige ekstrakt frå bukspyttkjertelen og merka seg «ein svak nedgang i glykosurien», men klarte ikkje overtyda sine overordna om verdien av å halda fram med arbeidet, og forskinga vart skrinlagd. Israel Kleiner viste liknande resultat ved Rockefeller University i 1919, men han vart avbroten av første verdskrig og kunne ikkje gå attende til arbeidet sitt. Fysiologiprofessor Nicolae Paulescu ved Romanian School of Medicine publiserte liknande resultat i 1921 på arbeid som var utført i Frankrike, og rumenarane har sidan den gongen hevda at han var den rettmessige oppdageren av insulin.

Den praktiske ekstraksjonen av insulin er likevel godskriven ei granskargruppe ved University of Toronto. I oktober 1920 las Frederick Banting ein av Minkowskis publikasjonar og konkluderte med at det svært sterke fordøyingssekretet som Minkowski opphavleg studerte braut ned sjølve sekretet frå øyane og gjorde ein vellukka ekstraksjon umogeleg. Han skribla et notat til seg sjølv: «Underbind hunden sine bukspyttkjertelgangar. Hald hunden i live til kjertelvevet er brote ned og berre øyane er att. Prøv å isolera det indre sekretet frå desse for å behandla glukosuri.»

Han reiste til Toronto for å møta J.J.R. Macleod, som ikkje var særleg imponert over ideen. Likevel let han Banting få rådvelde over eit laboratorium ved universitetet og 10 hundar, samt assistenten Charles Best, medan han sjølv drog på ferie sommaren 1921. Med bakgrunn i den omtalte ideen klarte Banting og Best å halda liv i ein av hundane heile sommaren. Metoden fungerte ved å binda ein ligatur (knute av hyssing eller gut) rundt bykspyttkjertelgangane, og ved undersøking etter fleire veker hadde bykspyttkjertelvevet døydd og vorte absorbert av immunsystemet, medan tusnar av øyar var att. Dei isolerte proteinet frå desse øyane og fekk det dei kalla «isletin».

Macleod såg verdet av forskinga då han kom attende frå Europa, men han forlangte at forsøket vart gjort om att for å visa at metoden faktisk verka. Fleire veker seinare var det andre forsøket også ein klår suksess, og han hjelpte dei å publisera resultata privat i Toronto november same året. Dei brukte likevel 6 veker på å ekstrahera «isletinet», noko som forseinka utprøvinga drastisk. Banting føreslo at dei skulle prøva å bruka bukspyttkjertel frå kalve foster, som ikkje hadde utvikla fordøyelseskjertlar, og han vart letta då han såg at denne metoden virka. Då forsyningsproblemet var løyst, stod den store oppgåva å reinframstilla proteinet att. I desember 1921 inviterte Macleod den dyktige biokjemikaren James Collip for å hjelpa med denne oppgåva, og innan ein månad meinte han dei var klare til utprøving.

11. januar 1922 vart den første injeksjonen med insulin gjeven til Leonard Thompson, ein 14-årig gut med diabetes. Diverre var ekstraktet så ureint at han fekk ein alvorleg allergisk reaksjon, og vidare injeksjonar vart avlyste. Dei neste 12 dagane arbeida Collip dag og natt for å forbetra ekstraktet, og ein ny dose vart injisert 23. januar. Denne var heilt vellukka, idet både openberre bivirkningar uteblei, og symptoma på diabetes vart borte. Imidlertid samarbeida Banting og Best dårleg med Collip, då dei meinte at han arbeidde for sine eigne interesser, og Collip forlet snart arenaen.

I løpet av våren 1922 klarte Best å betra teknikkane slik at store mengder insulin kunne ekstraherast ved behov, men ekstraktet var framleis ureint. Dei var likevel blitt kontakta av lækjemiddelselskapet Eli Lilly med tilbod om hjelp etter dei første publikasjonane sine i 1921, og i april 1922 takka dei ja til dette. I november gjorde Eli Lilly eit større gjennombrot og var då i stand til å produsera store mengder høgrensa insulin. Insulin vart tilgjengeleg for sal kort tid etter.

For dette forskningsgjennombrotet fekk Macleod og Banting Nobelprisen i fysiologi og medisin i 1923. Banting var tydeleg fornærma over at Best ikkje var nemnt og delte halve prisen sin med han, og MacLeod delte straks noko av sin pris med Collip. Patentet på insulin vart seld til University of Toronto for ein dollar.

Den nøyaktige sekvensen av aminosyrer i insulinmolekylet, den såkalla primærstrukturen, vart påvist av den britiske molekylærbiologen Frederick Sanger. Det var den første primærstrukturen av eit protein som var blitt fullstendig bestemt. For dette vart han tildelt Nobelprisen i kjemi i 1958. Etter tretti års arbeid påviste Dorothy Crowfoot Hodgkin romstrukturen av molekylet i 1967 ved hjelp av røntgendiffraksjonsstudier. Ho fekk også Nobelprisen i kjemi.

1. Preproinsulin (Leiar, B-kjede, C-kjede, A-kjede); proinsulin er sett saman av BCA, utan L
2. Spontan falding
3. A- og B- kjedene er bundne saman med sulfidbindingar
4. Leiar og C-kjeda vert spalta
5. Insulinmolekylet er att

Struktur og biosyntese

Insulin vert produsert av beta-cellene i dei Langerhanske øyane i bukspyttkjertelen (pankreas) hjå menneske og andre pattedyr. Ein til tre millionar Langerhanske øyar (pankreatiske øyar) utgjer den endokrine delen av bukspyttkjertelen, som elles er ein eksokrin kjertel. Den endokrine delen har berre 2 % av bukspyttkjertelens totale masse. I dei Langerhanske øyane utgjer beta-cellene 60-80 % av alle cellene.

Insulin er bygd opp av 2 polypeptid-kjeder som er samanbundne med 2 disulfidbindingar (sjå figur til høgre og øvst). A-kjeda består av 21 aminosyrer og B-kjeda av 30 aminosyrer. Insulin vert først produsert som eit prohormon – proinsulin – som seinare vert omforma ved proteolyse til det aktive hormonet. Den delen som er att vert kalla C-peptid. Dette polypeptidet går ut i blodet saman med og i like store mengder som insulinproteinet. Sidan eksternt tilført insulin i dag ikkje inneheld C-peptid, er serumnivået av C-peptid ein god indikator på eigenproduksjon av insulin. Det er nyleg oppdaga at C-peptid i seg sjølv har ein biologisk aktivitet; denne ser ut til å vera avgrensa til ein effekt på arteriane sitt muskellag og indirekte på blodtrykket.

Verknader på cellulært og metabolsk nivå

Verknadane av insulin på den totale metabolisme (stoffskiftet) omfattar:

cellulært opptak av visse næringsstoff, særleg glukose
modifisering av verknadane til en rekkje enzym (allosterisk effekt)
auke i DNA-replikasjon og proteinsyntese

Verknadane av insulin på enkeltceller omfattar:

auka glykogensyntese – insulin framskundar lagringa av glukose i lever- og muskel- celler i form av glykogen; mangel på insulin gjer at levra omdannar glykogen til glukose og slepper dette ut i blodet. Dette er den kliniske verknaden av insulin som er nyttig ved behandling av høgt blodsukker ved diabetes mellitus,
auka syntense av feittsyre – insulin får feittceller til å ta opp glukose som vert omdanna til feittsyrer; mangel på insulin fører omvendt til nedbryting av feittsyrer og danning av ketonar som kan påvisast i urin og ande (aceton-ande), og kan føra til ketoacidose (syreforgiftning),
auka forestring av feittsyrer – insulin får feittceller til å laga triglyserid (feitt) frå feittsyrer og glyserol; mangel på insulin fører til det motsette,
nedsett proteinolyse – insulin reduserer nedbrytninga av protein; mangel på insulin aukar proteinnedbrytninga,
nedsett lipolyse – insulin reduserer omdanninga av feittlagra i feittcellene til frie feittsyrer i blodet; mangel på insulin fører til det motsette,
nedsett glukoneogenese – insulin reduserer glukoseproduksjonen frå ulike substrat i levra; mangel på insulin medfører auka glukoseproduksjon frå ulike substrat i levra og elles,
auka aminosyreopptak – insulin gjer at celler tek opp aminosyrer frå blodet; mangel på insulin hemmer dette opptaket,
auka kaliumopptak – insulin gjer at celler tek opp kalium frå blodet; mangel på insulin hemmer dette opptaket,
arteriell muskelspenning – insulin får arteriene sine muskellag til å slappa av og aukar blodstraumen, særleg i mikroskopiske arterier; mangel på insulin reduserer blodstraummen og aukar blodtrykket ved at desse musklane trekkjer seg saman og gjer lumen i arteriene mindre.

Blodsukkerregulerande verknad

Trass i lang tid mellom måltid, eller tilfeldige måltid med høgt karbohydratinnhald (t.d. kaker, potetchips, sukkertøy), held det menneskelege blodsukkeret (blodglukosekonsentrasjonen) seg normalt innanfor eit smalt område. Hjå dei fleste personar svingar blodsukkeret til vanleg mellom 3,9 og 6,7 mmol/l (mellom 70 og 120 mg/dl), bortsett frå like etter måltid då det kan stiga til kring 7 mmol/l ei kort stund. Hjå ein frisk, vaksen mann på 75 kg med eit blodvolum på 5 liter vil eit blodsukker på 5,5 mmol/l tilsvara ca. 5 gram glukose oppløyst i blodet, eller ca. 45 gram glukose oppløyst i heile kroppsvæska (som hjå menn utgjer ca. 60 % av kroppsvekta). Denne likevekta er eit resultat av mange faktorar, men hormonell regulering er den viktigaste faktoren.

Det er to grupper av motverkande hormon som verkar på blodsukkeret:

hyperglykemiske hormon som aukar blodsukkeret: glukagon, veksthormon, adrenalin
det hypoglykemiske hormonet insulin, som senker blodsukkeret

Dette er fordi det på kort sikt er mykje fårlegare å ha for lågt blodsukker enn for høgt, og mekanismer for å retta opp att eit tilfredsstellande blodsukker etter hypoglykemi (lågt blodsukker) må vera snøgge og effektive på grunn av dei alvorlege følgjene for lågt blodsukker kan ha. Desse mekanismene er svært effektive, og merkbar hypoglykemi førekjem nesten berre hjå diabetikarar som vert behandla med insulin eller andre lækjemiddel. Episoder med lågt blodsukker, såkalla føling, varierer sterkt frå person til person og mellom ulike følingar, både med omsyn til kor alvorlege desse er, og kor snøgt dei utviklar seg. I alvorlege tilfelle er snøgg medisinsk behandling avgjerande, ettersom eit alt for lågt blodsukker kan føra til død.

Mekanismen for glukoseavhengig frisetjing av insulin

Beta-cellene i dei Langerhanske øyane er vare for variasjonar i blodsukkeret gjennom følgjande mekanisme (sjå figur til høgre):

Glukose kjem inn i beta-cellene gjennom glukosetransportøren GLUT2
Glukose inngår i glykolysen og den respiratoriske syklusen der det energirike molekylet ATP vert danna
Avhengig av glukosenivået og dermed ATP-nivået vert ATP-styrte kalium-kanalar (K+) stengde, og cellene depolariserte
Ved depolarisering vert spenningsstyrte kalsium-kanalar (Ca2+) opna, og kalsium strøymer inn i cellene
Auka kalsiumnivå i cellene fører til frisetjing av tidlegare produsert insulin som er lagra i sekretoriske vesikler
Kalsiumnivået regulerer også ekspresjonen av insulin-genet via det kalsium-responsive elementbindande proteinet (CREB), og regulerer dermed også insulinproduksjonen

Andre stoff som stimulerer insulinfrisetjinga er acetylkolin som vert frisett frå endane til vagusnerven (det parasympatiske nervesystemet), cholecystokinin, frisett frå enteroendokrine celler frå tarmslimhinnene og gastrointestinal inhibitory peptide (GIP). Det første av desse verkar på same mate som glukose gjennom fosfolipase C, medan den siste verkar gjennom mekanismen til adenyl cyclase.

Sympatisk nervesystem (alfa₂ adrenerge agonistar) motverkar frisetjing av insulin.

Dette er hovudmekanismen for frisetjing av insulin og regulering av insulinproduksjonen. I tillegg skjer ein viss insulinproduksjon og -frisetjing generelt ved inntak av mat, ikkje berre glukose eller karbohydrat, og beta-cellene vert òg noko påverka gjennom det autonome nervesystemet. Frisetjinga av insulin vert kraftig hemma av stresshormonet adrenalin.

Signaloverføring

Det er visse transportkanalar i cellemembranane der glukose kan passera frå blodet og inn i cellene i kroppen. Desse kanalane er meir eller mindre direkte påverka av insulin i visse kroppsvev. Når insulin aktiverer insulinreseptorar i cellene, vert det sett i gang interne cellulære mekanismer som verkar på glukoseopptaket ved å regulera talet på og effekten av glukosetransportørane i cellemembranen.

Manglande insulinproduksjon og dermed mangel på insulin i den systemiske sirkulasjonen, det vil sei ubehandla type 1 diabetes, hindrar glukose frå å koma inn i cellene i desse veva. Meir vanleg er ein reduksjon av kor kjenslevare dei ulike kroppsveva er for insulin, eller ulike grader av insulinresistens, som er karakteristisk ved type 2 diabetes, og som resulterer i redusert glukoseopptak til cellene. Alt dette gjer at cellene svelt og kan føra til vekttap, til dels ekstremt. I nokre få tilfelle er det noko gale med insulinet som vert produsert, eller det vert ikkje frisett slik det skal frå bukspyttkjertelen, men uansett fører dette til for høgt blodsukker.

Insulinet sin påverknad av glukoseopptaket er sterkast i to slag vev: muskelceller (myocyttar) og feittceller (adipocyttar). Muskelcellene er viktige på grunn av den sentrale rolle dei har i rørsle, anding, blodomløp osv., og feittcellene av di dei lagrar overskotsenergi til framtidig bruk. Saman utgjer desse omkring 2/3 av alle cellene i ein typisk menneskekropp.

Eit eige muskelhormon som vert danna i musklar under fysisk aktivitet har noko av den same verknaden som insulin med omsyn til tal på og effekt av glukosetransportørar i cellemembranane i sjølve musklane, og kan verka i musklane i fleire timar etter avslutta aktivitet. Dette medfører at insulinbehovet under og etter fysisk aktivitet er lågare enn elles ved tilsvarande næringsinntak.

Hjernen og hypoglykemi

Sjølv om andre celler i periodar kan bruka annan energi, i hovudsak feittsyrer, er nerveceller (nevronar) avhengige av glukose som energikjelde hjå eit menneske som ikkje svelt. Nevronane treng rettnok ikkje insulin for å ta opp glukose, men ulikt muskel- og feittceller har dei svært avgrensa lager av glykogen. Derfor viser eit altfor lågt blodsukker seg først og mest dramatisk ved å påverka funksjonen til sentralnervesystemet (CNS) – svimmelheit, synsforandringar og talevanskar, til og med medvitstap, er vanlege. Denne tilstanden vert kalla hypoglykemi eller – ved medvitsløyse – hypoglykemisk koma, også kalla insulinsjokk etter den vanlegaste årsaka.

Fordi kroppseigne årsaker til insulinoverskot er svært sjeldne, t.d. insulinproduserande svulstar, er eit stort fleirtal hypoglykemiske tilfelle valda av menneskelege handlinger, t.d. overdosering av medisin, anten på eiga hand eller på sjukehus, og skuldast vanlegvis uhell. Det er rapportert einskilde tilfelle av drap, drapsforsøk eller sjølvmord ved bruk av insulin, men dei fleste insulinsjokk ser ut til å skuldast feiladministrasjon av insulin (åt ikkje så mykje som tenkt i høve til insulindosen, eller var meir fysisk aktiv enn planlagt), eller mistak (tok t.d. 40 internasjonale einingar insulin i staden for 20).

Årsaker til hypoglykemi er:

perorale hypoglykemiske lækjemiddel, m.a. alle variantar av sulfonylurea og liknande medikament som aukar frisetjinga av insulin frå beta-cellene som respons på bestemte blodsukkernivå, eller biguanidar som gjer muskelcellene meir kjenslevare for insulin
kunstig tilført insulin, vanlegvis injisert under huda

Sjukdommar og syndrom med årsak i insulinforstyrring

Det finst fleire tilstandar med patologiske insulinforstyrringar:

diabetes mellitus – generelt omgrep for alle tilstandar karakteriserte ved hyperglykemi
- type 1 – autoimmun destruksjon av dei insulinproduserande beta-cellene i bukspyttkjertelen medfører total insulinmangel
- type 2 – syndrom med mange årsaker og kombinert innverknad av genetisk disposisjon, livsstil og miljøfaktorar. Blant dei vanlegaste årsakene er overvekt, høg alder og fysisk inaktivitet som resulterer i insulinresistens i celler som krev insulin for å ta opp glukose. Denne typen diabetes har eit sterkt innslag av arv.
- andre typar nedsett glukosetoleranse (sjå artikkelen om diabetes mellitus)
insulinproduserande svulstar
reaktiv hypoglykemi eller hyperinsulinemi

Insulin som medisin

Brukt insulinsprøyte.

Prinsipp

Insulin er heilt naudsynt for alt dyreliv, inkludert mennesket. Mekanismen er nesten identisk hjå rundormen (C. elegans), fisk og pattedyr. Hjå menneske vil insulinmangel på grunn av fjerning eller øydelegging av bukspyttkjertelen medføra død i løpet av dagar eller veker. Insulin må tilførast kunstig til pasientar som manglar hormonet av denne eller andre årsaker. Klinisk vert dette kalla diabetes mellitus type 1. (NB! Uoppdaga diabetikarar døyr vanlegvis ikkje av insulinmangel fordi øydelegginga av dei Langerhanske øyane skjer over tid.)

Innsamling av bukspyttkjertlar frå menneskelik i stor skala for å framstilla insulin var ingen tenleg metode, og i staden har ein bruka insulin frå bukspyttkjertlar frå storfe, svin eller fisk. Alle desse har ein insulinaktivitet hjå menneske på nesten same nivå som den humant insulin har; ulikskapen i molekyla er berre 2 aminosyrer for storfeinsulin og 1 aminosyre for svineinsulin. Insulin er eit protein som er lite endra gjennom evolusjonen. Ulikskapane i kor tenlege dei ulike storfe-, svine- og fiskeinsulinpreparata er for bestemte pasientar kjem i første rekkje av kor reine preparata er og allergiske reaksjonar på stoff utanom insulin som har vorte att i desse preparata etter rensing.

Humant insulin er sidan 1980-talet blitt framstilt kunstig gjennom bruk av genetisk modifiserte mikroorganismar (gjærsopp, bakteriar) i tilstrekkelege mengder til utbreidd klinisk bruk, og dette har nærmast eliminert problema med ureining. Eli Lilly og Novo Nordisk marknadsførte i 1982 dei første syntetiske insulinpreparata framstilte på denne måten. Teknikkane som vart brukte var utvikla av firmaet Genentech.

Med dei same teknikkane vert no også produsert insulinanalogar som skil seg frå humant insulin i 2 aminosyrer som ikkje betyr noko for effekten av insulin på cellene sine insulinreseptorar, men som gjer insulinet meir lettløyseleg og difor får snøggare absorpsjon og verknad etter injeksjon. Det første preparatet på marknaden i denne gruppa var insulin lispro frå Eli Lilly i 1997 (marknadsført i Noreg under namnet «Humalog»), og Novo Nordisk følgde opp med insulin aspart i 2000.

To typar moderne, ferdigfylte insulinsprøyter (insulinpennar)

Det har vore gjort fleire freistnader på å betra administrasjonsmåten fordi mange synest sprøytestikk er tungvint i mange tilfelle, eller er smertefulle. Eit alternativ er jet-injeksjon utan kanyle, som òg vert bruka ved somme typar vaksinasjon. Maksimalverknad og tidsrommet insulin verkar i er ulikt vanleg injeksjon av same mengde og type insulin. Somme diabetikarar greier å kontrollera sjukdommen ved hjelp av jet-injektorar, men ikkje med sprøyter og kanyler. Det finst òg insulinpumper av ulike slag. Dei er elektriske injektorar kopla til periodevis utskiftbare kanyler (kateter) i huda. Ein del pasientar som ikkje får tilfredsstellande kontroll med vanlege injeksjonar (eller i blant med jet-injeksjonar), kan greia dette med ei høveleg pumpe.

Ei insulinpumpe er ei fornuftig løysing for somme. Det er likevel ei rekkje hindringar; kostnader, fåre for hypoglykemiske episodar, kateterproblem, teknisk svikt og – så langt – ingen fungerande metodar for å tilpassa insulintilførselen til blodsukkernivået. Vert det gjeve for mykje insulin, om pasienten et mindre enn vanleg eller er meir aktiv, så kan hypoglykemi oppstå. På den andre sida, om pumpa gir for lite insulin oppstår hyperglykemi. Begge tilfelle kan føra til livstruande situasjonar. I tillegg medfører faste (periodevis utskiftbare) kateter ein betydeleg risiko for infeksjon og sårdanning. Dagens insulinpumper krev betydeleg vedlikehald og innsats for å fungera rett. Somme diabetikarar greier likevel ikkje halda blodsukkeret under rimeleg kontroll utan hjelp av insulinpumpe.

Forskarar har laga eit apparat som liknar eit armbandsur som måler blodsukkeret gjennom huda og tilfører korrigerande doser av insulin gjennom porer i huda. Både elektrisitet og ultralyd har vist seg å gjera hud mellombels porøs. Insulinadministrasjon på denne måten er enno høgst eksperimentell, men blodsukkermåling ved hjelp av slike «armbandsur» er alt kommersielt tilgjengelege i USA og somme europeiske land. Elles vonar ein at insulin gjeve som nasespray snart skal vera tilgjengeleg.

Eit anna framsteg ville vera heilt å unngå periodisk insulinadministrasjon ved å installera ei sjølvregulerande insulinkjelde, t.d. ved bukspyttkjertel- eller beta-celle-transplantasjon. Transplantasjon av ein heil bukspyttkjertel som eit enkelt organ er teknisk vanskeleg og ikkje vanleg. Vanlegvis vert bukspyttkjertelen transplantert saman med lever eller nyrer. Transplantasjon av berre beta-celler er ein annan utveg. I fleire år har dei fleste forsøk på dette vore mislykka, i alle høve når det gjeld å få beta-cellene til å overleva transplantasjonen over tid, men forskarar i Alberta har utvikla teknikkar som gir mykje høgare sjanse for suksess; omkring 90 % i ei forsøksgruppe. Beta-celletransplantasjonar kan i nær framtid verta meir praktisk og vanleg i bruk. Fleire andre metodar enn transplantasjon for automatisk insulintilførsel er på utviklingsstadiet i forskingslaboratoriar, men ingen av desse er enno i nærleiken av klinisk godkjenning.

Dosering og tidspunkt

Det sentrale problemet for dei som må ha tilført insulin kunstig er å velja rett dose til rett tid. Fysiologisk regulering av blodsukkeret, som hos ikkje-diabetikarar, ville vera det beste. Auka blodsukker etter måltid stimulerer til snøgg frigjering av insulin frå bukspyttkjertelen. Det auka insulinnivået fører til opptak og lagring av glukose, nedsett omdanning av glykogen til glukose, reduksjon i blodsukkeret, og i sin tur redusert insulinfrigjering. Resultatet er at blodsukkeret stig etter at ein har ete, men går attende til normalt nivå innan ein time eller så. Sjølv den beste diabetesbehandling med humant insulin, uansett administrasjonsmåte, kjem til kort i høve til den normale blodsukkerkontrollen hos friske.

Det er endå meir komplisert av di samansetjinga av maten (sjå «glykemisk indeks») påverkar kor snøgt karbohydrata i den vert absorberte i tarmane. Karbohydrat (glukose, sukker, stivelse o.fl.) fra somme slag mat vert snøggare eller seinare absorberte enn same mengde karbohydrat frå andre slag. Dessutan vil både feitt og protein forseinka absorpsjonen av karbohydrat som vert etne samstundes. I tillegg er insulinbehovet ved fysisk aktivitet redusert, sjølv om alle andre faktorar er like.

I prinsippet er det uråd å vita sikkert kor mykje og kva type insulin som trengst til eit bestemt måltid for å oppnå rimeleg god blodsukkerkontroll i løpet av ein time eller to etter måltidet. Beta-cellene hos ikkje-diabetikarar styrer dette automatisk ved kontinuerleg overvaking av blodsukker og justering av insulinfrisetjinga. Alle slike avgjersler tekne av diabetikarar må grunnast på rettleiing frå lækjar og sjukepleiar i tillegg til den røynsle og øving den einskilde diabetikar oppnår over tid.

Insulintypar

Medisinske insulinpreparat er aldri berre insulin oppløyst i vatn. Insulinpreparat er samansette blandingar av insulin og andre stoff - utprøvde gjennom lang tid - som verkar på absorpsjonsnøggleiken til insulinet, justerer løysninga sitt pH-verde og tonisitet for å minska reaksjonane på injeksjonsstaden, og sikrar den kjemiske og mikrobiologiske stabiliteten. Preparata vert vanlegvis inndelte i følgjande hovudgrupper:

snøgtverkande insulin – innsetjande effekt etter ½ time, maksimal effekt i 1-3 timar, effekten varer 6-8 timar
middels langtidsverkande insulin – innsetjande effekt etter 1-2 timar, maksimal effekt i 4-12 timar, effekten varer 20-24 timer
langtidsverkande insulin – innsetjande effekt etter ca. 4 timar, maksimal effekt i 8-20 timer, effekten varer 24-30 timar

Einskilde nyare insulinpreparat inneheld ikkje eigentleg insulin men såkalla insulinanalogar, der insulinmolekylet er modifisert slik at det:

enten vert snøggare absorbert for å etterlikna betre verkeleg insulin frå beta-celler; ekstra snøgtverkande insulin – innsetjande effekt etter 10-15 minutter, maksimal effekt etter ½-1½ time, effekten varer 3-5 timar. (Døme på dette er insulin lispro frå Eli Lilly og insulin aspart frå Novo Nordisk.)
eller absorbert sakte men jamnt frå injeksjonsstaden utan nokon maksimal effekt eller snøgg nedgang i insulineffekten; ekstra langtidsverkande insulin – innsetjande effekt etter 3-6 timar, tilnærma konstant effekt i meir enn 24 timar (insulin glargin frå Aventis, insulin detemir frå Novo Nordisk).

Val av insulintypar, dosering og doseringstidspunkt bør i første omgang gjerast av lækjar, evt. i vanskelege tilfelle av profesjonelle diabetesspesialistar (diabetologar), oftast indremedisinarar (endokrinologar). Det er likevel ein stor føremon om den einskilde insulinbehandla diabetikar etter kvart lærer seg eigenmåling av blodsukker, sin eigen reaksjon på medikament, måltid, fysisk aktivitet osv. og etter kvart kunna gjera mindre doseendringar av insulin sjølv, og på den måten få eit friare og meir «normalt» og sjølvstendig liv.